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動物所等揭示初級纖毛在造血發育中的關鍵作用

文章來源:動物研究所   發布時間:2019-04-26  【字號:     】  

  眾所周知,血液系統具有維持機體穩態的重要功能,對生物體的免疫防御和組織發育起到至關重要的作用。造血系統異常會引發諸多惡性血液疾病,如白血病、貧血和再生貧血障礙等。造血干細胞因具有自我更新和分化為各系血細胞的能力,而成為治療多種血液疾病的核心組分。因此,造血干細胞的體內發育和體外誘導擴增已成為當今科學界的研究熱點。在脊椎動物發育過程中,造血干細胞首先由主動脈腹側壁的生血內皮通過內皮-造血轉化過程產生,隨后通過自我更新與分化維持機體的終生造血。目前,雖已發現多個調控造血干細胞產生的關鍵基因和信號通路,但是,人們對于造血干細胞發育動態調控機制的了解仍不完善。

  中國科學院動物研究所研究員劉峰領導的血液與心血管發育研究組與國家生物醫學分析中心張學敏/李慧艷團隊合作,首次揭示中心體蛋白FSD1在纖毛發生中的作用。敲除FSD1導致纖毛發生和早期胚胎發育缺陷。深入機制探究發現,敲低FSD1或者其他微管錨定蛋白導致纖毛過渡區組裝因子Cep290從中心衛星解離,阻止纖毛過渡區形成,進而影響纖毛發生(Nat Commun. 2018, 9(1):5277)。

  在此基礎之上,研究人員充分利用斑馬魚胚胎活體觀察的優勢,通過激光共聚焦顯微鏡觀察,發現斑馬魚血管內皮細胞也存在纖毛,而且隨著發育進程(受精后32至52小時)斑馬魚主動脈-性腺-中腎區的內皮細胞中初級纖毛數量逐漸變少。敲低或敲除纖毛發生關鍵基因fsd1ift88后,斑馬魚胚胎期造血干細胞的產生受到抑制,生血內皮特化發生缺陷。深入的機制研究發現,Notch信號通路相關基因在fsd1敲低胚胎中表達水平顯著下調。體外實驗證實,在纖毛受損的人視網膜色素上皮細胞中,Notch1的胞內區域入核的細胞比例明顯下降。在斑馬魚胚胎中過表達Notch1的胞內區域NICD,可以回救纖毛發生相關基因敲低胚胎中造血干細胞發育缺陷的表型。

  該研究首次闡述了初級纖毛在造血發育中的作用,為將來能夠體外成功誘導產生造血干細胞提供新的理論依據。相關成果于4月23日在線發表于國際學術期刊《自然-通訊》(Nat Commun)。動物所博士研究生劉志彬為第一作者,劉峰、中國醫科院血液學研究所研究員王璐為共同通訊作者。該課題得到科技部、中科院戰略性先導科技專項和國家自然科學基金的資助。

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初級纖毛通過傳導Notch信號調控造血干細胞發育模式圖 




(責任編輯:葉瑞優)

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